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文章来源:xiaoxiaomomo    发布时间:2019-12-06 03:32  【字号:      】

1993年,马特·帕特森(Matt Patterson)大学毕业了。这名主修生物化学的年轻人,并没有在研究生的道路上做进一步深造的打算。相反,在朋友的推荐下,他早早加入了生物医药领域知名的健赞(Genzyme)公司,每天穿上白大褂,戴上护目镜,朝九晚五,做着最为简单机械的蛋白纯化工作。

▲本文的主角马特·帕特森(Matt Patterson)先生(图片来源:Alliance for Regenerative Medicine)

在这份工作上,马特做得很用心,短短一年半后就得到了升职,在公司的前景看好。但这位春风得意的年轻人也许不会想到,更大的成就在远方向他挥手。工作不到20年,这名曾经负责蛋白纯化的技术人员,在看似不相关的基因疗法领域创立了一家名为Audentes Therapeutics的生物技术新锐。昨天,这家公司被安斯泰来(Astellas)以30亿美元收购,成为了生物医药行业的话题中心。此时距离Audentes的正式诞生,仅仅过去了7年时间。

连点成线

史蒂夫·乔布斯(Steve Jobs)在斯坦福大学(Stanford University)的毕业典礼上曾留下“stay hungry, stay foolish”的名言。在同一场毕业典礼上,他也讲述了自己将生命“连点成线”的感悟——我们并不知道人生的某些阶段有何意义,但数十年后往回看,我们会发现,那些孤立的点早已串连成线,织就了通往成功的道路。

马特的经历是“连点成线”的极佳写照。在健赞公司的近5年时光里,他的工作职责从纯化蛋白,慢慢转移到了监管事务。随后,他成为了BioMarin的第15位员工,并对罕见病治疗产生了浓厚的兴趣。这种兴趣引导他加入了Amicus Therapeutics,并先后出任首席商务官、首席运营官、以及代理首席执行官。

“蛋白纯化的工作对我有重要的意义,我能很好地理解负责生产和实验的工作人员们每日所面临的挑战,”马特在接受Life Science Leader杂志的专访时说道:“在BioMarin,我意识到罕见病是我想要长期奋斗的领域……而成为CEO则是随着我的职责逐渐拓展,而变得逐渐现实的一个角色。”

2011年底,马特的职业道路又往前拓展了一步——在知名投资人乔纳森·西尔维斯坦(Jonathan Silverstein)的引荐下,他加入了奥博资本(OrbiMed),担任驻场企业家(entrepreneur in residence)。在这份工作岗位上,他需要寻找建立成功企业的机遇,并说服他的东家为其投资。

与当时许多风投机构一样,奥博资本希望马特能够挑选一些已经处于后期研发阶段的公司,减少投资的风险,但马特推荐的却是一个风险极高的领域——基因疗法。

基因疗法

马特对基因疗法的兴趣由来已久。出于对罕见病治疗的兴趣,他在BioMarin与Amicus的工作经历中,与学术圈建立了广泛的联系,并了解到在单基因突变导致的罕见病上,基因疗法能取得怎样的傲人疗效。其中,一项来自维克森林大学(Wake Forest University)的基因疗法研究吸引了他的注意。它所治疗的,是一种叫做X染色体连锁肌小管性肌病(X-linked myotubular myopathy)的罕见疾病。

▲患有肌小管性肌病的患者,肌肉无法正常发育和成熟(图片来源:Heinz Jungbluth, Carina Wallgren-Pettersson and Jocelyn Laporte [CC BY 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/2.0)])

“这些早期的研究非常吸引人,有着种种成功项目的特征,”马特介绍道:“它有着重要的未竟医疗需求,对疾病的科学机理有着清晰的理解,在小鼠和狗的动物模型里也取得了优秀的早期数据。更何况,患者与医生群体也希望看到研究的进展。”马特为他发现的璞玉感到振奋不已。从临床试验设计,到临床终点的确定,再到监管事务的沟通,短短72个小时内,他就规划了一家公司的发展蓝图。接下来要做的,就是向奥博资本展示他的想法,申请启动资金了。

如他所预料的那样,投资方认为他的想法“风险极高”。这并不令人感到意外:美国FDA批准的首款基因疗法直到2017年才问世,人们对基因疗法的印象还停留在世纪之交的严重医疗事故上;该项目的数据虽然出色,但毕竟只来自临床前的研究;而且,将公司的未来押宝在单个研发项目上,也显得太过冒进。

为了降低风险,马特为公司设计了额外的研发项目,将庞贝病(Pompe disease)和杜兴氏肌营养不良症(DMD)也纳入了发展的规划中。他甚至做好了无法从奥博资本获取资助,转而向其他风投申请投资的准备。马特也知道,这是一个非常大胆的想法。“你自己所在的投资机构都不想参与,这要如何向其他风投解释?”马特回忆道。

幸运的是,奥博资本最终提供了100万美元的种子轮资金,并对未来的A轮融资流露出积极的意向。在生物技术领域,100万美元的投资并不算多,但足够让一家公司启航了。

果断与勇敢

获得启动资金绝不是童话的美好结局。相反,它意味着一系列现实问题的开始。为了使用基因疗法的一些核心技术,马特与其他机构签订了许多合作协议。而启动资金的短缺,又让马特不得不与合作伙伴申请延缓支付前期款项。“我向他们展示了公司与我的背景,也很感激伙伴们对我们的信任。”马特在Life Science Leader杂志的专访中说道。最终,这些合作伙伴同意在该公司完成A轮融资后,再收取核心专利的许可费用,这也给马特迎来了喘息的空间。

随后,马特将注意力放在了招募人才、完成公司的预定发展目标上。为了获取新一轮的融资,他必须展现出其研发项目的潜力。“时针在嘀嗒倒数,所有的事情都需要同时进行。这就是生物技术产业的现实,100万美元并不能用上很久。”

2012年的秋天,马特更新了公司的发展规划与研发进展,并在接下来的半年多时间里,向20多家风投机构进行了展示。这并不是件容易的事。“要知道,在2012年,除了bluebird bio外,并没有什么基因疗法公司。”马特回忆道。为了获取资金,他必须找到那些勇于资助早期生物技术公司风投。而在当时,许多风投机构更倾向资助已完成概念验证的公司。对他们来说,基因疗法显然太冒险了。

而业内著名的5AM Ventures看中了马特的计划。如其名字中“凌晨5点”的含义那般,5AM对早期的突破性研发项目一贯有着扶持。随后,奥博资本也加入了投资的行列。在这两家风投机构的背书下,更多投资机构加入了进来。2013年7月,马特的公司宣布完成了3000万美元的A轮融资。2014年底,这家公司又在B轮融资中获得了4250万美元的资金。

马特给他的公司起名为Audentes,这是他教授拉丁语的母亲给的建议:在拉丁语中,Audentes意味着“果断与勇敢之人”。“想到那些罕见病患者家庭,总能让我想到巨大的勇气,所以我想要在公司名字里体现这个意思。”马特说道。公司在纳斯达克上市之际,马特选择了“BOLD”作为代码,这同样是勇敢的意思。

失败与成功

正当Audentes发展得顺风顺水之际,意外悄然而至。2014年,马特遇到了一个严峻的问题:他们所设计的基因疗法生产不出来。

当时,很多人以为基因疗法的生产和生物制品的生产并无显著差异,马特也是其中之一:“事实表明,我懂的并没有我以为的那样多。表面上看,腺相关病毒(AAV)基因疗法的生产和传统生物制品的生产很相近,但事实上,前者的科学性要比我想象中复杂的多。”更糟糕的是,当时并没有人知道要如何大规模生产基因疗法。

留给马特的选择并不多——他不得不向董事会提议,在公司内部建立大规模的GMP生产设备。这需要消耗大量的资金,且不在最初制订的资金使用计划上。最终,考虑到生产能力的不可替代性,董事会被马特说服了。“这是我做过的最重要的战略决策,”马特说道:“我特别感谢董事会成员的支持,他们展现了足够的胆识。”

在南旧金山,Audentes斥资1500万美元改造了一座废弃的生物制品生产基地。在这里,他们着力打造其领先产品AT132。它针对的疾病,正是上文中提到的X染色体连锁肌小管性肌病。在这种疾病里,患者的MTM1基因出现了突变,导致肌小管失去功能,从而影响骨骼肌的发育和成熟。罹患该疾病的患者无力自主呼吸,在出生的18个月内,死亡率高达50%。AT132则通过AAV8载体,将正常的MTM1基因引入到患者体内,以求弥补患者先天的不足。

2017年,Audentes启动了AT132的临床试验。根据今年10月的最新数据,该疗法的耐受性良好。最初接受治疗的7名患者,均摆脱了对呼吸机的依赖。此外,所有接受治疗的患者,其神经肌肉功能都得到了改善,上述的7名患者,更已能站立或行走。

如今,AT132已斩获了美国FDA的再生医学和先进疗法认定(RMAT)、罕见儿科疾病认定、快速通道资格、以及孤儿药资格。明年,Audentes计划递交AT132的上市申请,造福罹患这一顽疾的患者。目前,他们无药可治。

后记

Audentes在临床上取得的积极进展,让安斯泰来决定以30亿美元对其进行收购。从纯化蛋白的技术员,到基因疗法明星公司的掌门人,马特也为我们带来了一段励志的佳话。

谈到成功,马特介绍了其公司文化中的三个关键词:首先,你要有足够的勇气,去解决极为困难的科学或临床问题;其次,你要对患者、对工作、对团队有足够的关切之情;第三,是要努力把事情给做成。

▲Audentes的研发管线中,有着多款针对不同罕见病的基因疗法(图片来源:Audentes官方网站)

在治疗X染色体连锁肌小管性肌病的基因疗法之外,Audentes的管线中还有数款治疗庞贝病和杜兴氏肌营养不良症的基因疗法。当初为了减少公司风险的研发项目,并没有因为公司的发展而被中止。相反,马特亲身实践着公司的这些关键词,切实地“把事情给做成”。

我们向马特主攻罕见病治疗的情怀致以崇高敬意,也期望更多基因疗法能早日迎来好消息,造福广大无药可用的患者们!

参考资料:

[1] Building A Billion Gene Therapy Company — In 6 Years, Retrieved December 3, 2019, from https://www.lifescienceleader.com/doc/building-a-billion-gene-therapy-company-in-years-0001

[2] LindedIn: Matthew Patterson, Retrieved December 3, 2019, from https://www.linkedin.com/in/matthew-patterson-11011818

[3] Audentes官方网站, Retrieved December 3, 2019, from https://www.audentestx.com/

[4] Audentes Therapeutics Presents New Positive Data from ASPIRO, the Clinical Trial Evaluating AT132 in Patients with X-Linked Myotubular Myopathy (XLMTM), at the 24th International Annual Congress of the World Muscle Society, Retrieved December 3, 2019, from https://audentestx.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/audentes-therapeutics-presents-new-positive-data-aspiro-clinical

原标题:基因疗法明星诞生记:从“外行”创立到被30亿美元收购,它只花了7年

*声明:本文由入驻新浪医药新闻作者撰写,观点仅代表作者本人,不代表新浪医药新闻立场。

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